Microplastiche nel sistema nervoso: cosa rivela il nuovo studio sulla SLA

Nano e microplastiche sono state rilevate nel sistema nervoso centrale e concentrazioni più elevate sono risultate associate, oltre una determinata soglia, a un maggiore rischio di sclerosi laterale amiotrofica (SLA). È quanto emerge da un recente studio che ha confrontato campioni di pazienti affetti dalla malattia con quelli di persone sane. Una scoperta che apre una nuova pista nello studio del rapporto tra contaminazione ambientale e malattie neurodegenerative, ma che richiede una precisazione fondamentale: non è stato dimostrato che le microplastiche causino la SLA.

Per capire cosa sia stato realmente scoperto, come particelle provenienti dall’ambiente riescano a raggiungere parti così profonde dell’organismo e quali interrogativi si aprano ora per la ricerca, abbiamo intervistato tre delle protagoniste dello studio: Margherita Ferrante e Gea Oliveri Conti dell’Università di Catania e Jessica Mandrioli dell’Università di Modena e Reggio Emilia.

Microplastiche e SLA: associazione non significa causalità

La diffusione della notizia ha inevitabilmente portato con sé interpretazioni più nette di quanto i risultati permettano di sostenere. È quindi proprio dalla distinzione tra associazione e causalità che bisogna partire. «Lo studio internazionale fa emergere un possibile legame tra microplastiche e Sclerosi laterale amiotrofica», chiarisce Margherita Ferrante. «Per la prima volta, abbiamo misurato la presenza di nano e microplastiche nel liquor di pazienti affetti dalla malattia, confrontandola con quella riscontrata in persone sane. I risultati indicano che concentrazioni più elevate di queste particelle sono associate, oltre una determinata soglia di esposizione, a un maggiore rischio di SLA». Ma il risultato non consente di affermare che siano le particelle a provocare la malattia: «Si tratta di un’associazione che dovrà essere confermata da studi più ampi e che, allo stato attuale, non consente di stabilire un rapporto di causa-effetto».

È proprio questo limite a rappresentare uno degli interrogativi centrali della ricerca. Lo spiega Jessica Mandrioli, neurologa che si occupa di SLA: «Questa è probabilmente la questione più importante e che mi preme di sottolineare bene. Il nostro è uno studio caso-controllo e quindi misura le microplastiche quando la malattia è già presente. Non possiamo stabilire con certezza se l’accumulo abbia preceduto la SLA oppure ne sia, almeno in parte, una conseguenza». Esiste infatti la possibilità di una cosiddetta causalità inversa. «La malattia potrebbe per esempio modificare la permeabilità della barriera ematoencefalica oppure determinare cambiamenti metabolici o dello stile di vita che influenzano l’accumulo delle particelle».

I ricercatori hanno provato a limitare questo problema studiando i pazienti in una fase molto precoce: «Durante il percorso diagnostico, quando gli effetti della malattia sullo stile di vita sono ancora relativamente limitati. Ma non possiamo escludere che questi effetti siano già presenti e creino confondimento». La conclusione, per Mandrioli, deve quindi restare prudente: «Questa tipologia di studi non è sufficiente per dimostrare la causalità. Servono conferme da altri studi, studi prospettici e longitudinali ed eventualmente anche studi su modelli preclinici».

Perché cercare le microplastiche nel sistema nervoso?

Ma da dove nasce l’idea di cercare particelle di plastica proprio nel sistema nervoso di persone affette da SLA? «Negli ultimi anni è emerso che nano- e microplastiche possono entrare nell’organismo umano e che le particelle più piccole possono superare le barriere biologiche ed essere ritrovate anche nel cervello e nel liquido cerebrospinale», racconta Mandrioli. A rendere questa presenza particolarmente interessante per la neurologia sono alcuni meccanismi già indagati sperimentalmente. «Studi sperimentali hanno suggerito che queste particelle possano interferire con alcuni meccanismi rilevanti per la neurodegenerazione, come lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, l’alterazione della barriera ematoencefalica – ovvero il sistema che protegge il cervello e il sistema nervoso dalle sostanze presenti nel sangue – e persino l’aggregazione della proteina TDP-43, che si accumula in modo anomalo nelle cellule nervose della grande maggioranza dei pazienti con SLA».

Da qui la domanda che ha dato origine allo studio: «Se nano- e microplastiche possono raggiungere il sistema nervoso e hanno potenziali effetti neurotossici, possiamo misurarle direttamente nei pazienti con SLA? E, soprattutto, le loro concentrazioni sono diverse rispetto a quelle che troviamo nelle persone non affette dalla malattia?». Non si tratta, però, di una ricerca nata improvvisamente intorno alle microplastiche. Alle sue spalle c’è un percorso molto più lungo sul rapporto tra ambiente e SLA.

«Con il professor Marco Vinceti abbiamo una collaborazione ormai ventennale sullo studio dei possibili fattori di rischio ambientali della SLA», spiega Mandrioli. «In questi anni abbiamo affrontato il problema da prospettive diverse ma complementari, cercando di capire quanto e in che modo le esposizioni ambientali possano contribuire, insieme alla predisposizione individuale e genetica, allo sviluppo della malattia». L’interesse verso nano e microplastiche è arrivato quindi «in modo abbastanza naturale come evoluzione di questa linea di ricerca, alla luce delle nuove evidenze sulla loro diffusione nell’organismo umano e sulla loro possibile neurotossicità».

SLA e ambiente: non una singola causa, ma l’“esposoma”

Il rapporto con l’ambiente diventa particolarmente importante davanti a una malattia le cui origini restano ancora in larga parte da comprendere. «Oggi pensiamo alla SLA sempre meno come a una malattia determinata da una singola causa e sempre più come al risultato di interazioni complesse tra genetica, invecchiamento e ambiente», spiega Mandrioli. Nel tempo sono state studiate numerose esposizioni: «Esposizioni professionali, pesticidi, metalli, inquinanti atmosferici e altri contaminanti, ma per nessuno di questi possiamo dire che rappresenti “la causa” della SLA». Il cambio di prospettiva passa attraverso un concetto particolarmente importante per chi si occupa di salute ambientale: quello di esposoma.

«Ormai è condiviso all’interno della comunità scientifica che dobbiamo abbandonare l’idea di trovare un unico agente responsabile della malattia e ragionare piuttosto in termini di “esposoma”, cioè dell’insieme delle esposizioni accumulate nel corso della vita e della loro interazione con la suscettibilità individuale». Le microplastiche potrebbero dunque rappresentare una delle tante componenti di questo quadro. E il loro eventuale ruolo potrebbe non dipendere soltanto dalla plastica in sé. «Potrebbero avere un effetto diretto, ma potrebbero anche funzionare come vettori o amplificatori di altre esposizioni, perché sulla loro superficie possono adsorbire metalli e altre sostanze potenzialmente neurotossiche. È quindi possibile che siano una componente di una miscela ambientale molto più complessa».

Da Modena a Catania: come si cercano particelle nella “nanoscala”

Per poter rispondere alla domanda iniziale non bastavano, però, neurologia ed epidemiologia. Bisognava riuscire materialmente a estrarre, individuare e misurare particelle estremamente piccole all’interno di campioni biologici complessi. È qui che entra in gioco l’Università di Catania. «La collaborazione con l’Università di Catania è stata fondamentale perché lì era disponibile una competenza analitica estremamente specifica», racconta Mandrioli. «Il gruppo dell’Università di Catania aveva sviluppato e brevettato una metodica capace di identificare e quantificare particelle molto piccole, fino a 0,1 micrometri, in matrici biologiche complesse».

L’incontro ha permesso di mettere insieme discipline differenti: «Modena ha messo a disposizione la caratterizzazione clinica neurologica, i campioni biologici e la competenza epidemiologica; Catania la tecnologia e l’esperienza nell’analisi delle nano e microplastiche». A raccontare cosa accade concretamente in laboratorio è Gea Oliveri Conti, coautrice del metodo brevettato. «L’originalità dell’approccio mediante il metodo innovativo brevettato all’Università di Catania ha consentito l’estrazione simultanea di nano e microplastiche, consentendoci di stimare una concentrazione più prossima a quella reale». La differenza rispetto ad altri metodi riguarda soprattutto un passaggio: la filtrazione.

«Le altre metodologie sono basate sulla filtrazione del campione e sulla lettura delle particelle restanti sul filtro e hanno dunque come limite la perdita delle particelle con dimensioni minori del diametro dei pori del filtro. Noi con questo metodo non sottostimiamo la “dose” di particelle estratte poiché non filtriamo il campione, bensì le recuperiamo totalmente per via chimica dal tessuto senza distinzione dimensionale». Parliamo di dimensioni tanto ridotte che, spiega Oliveri Conti, «l’unica tecnica che ci consente di verificarle e osservarle ad oggi è la microscopia elettronica, con la quale infatti le abbiamo dosate». Il suo gruppo ha così potuto determinare «la presenza, forma, dimensione e numerosità delle particelle nel liquido cefalorachidiano». Una fase analitica sulla quale si sono poi innestate le successive valutazioni statistico-epidemiologiche.

Micro o nano: l’organismo sembra “selezionare” le particelle

È proprio la dimensione uno degli elementi più interessanti emersi dalle interviste. «Noi ci siamo concentrati sulle particelle comprese tra 0,1 e 10 micrometri, quindi sulla frazione più piccola delle microplastiche, comprendente anche parte delle nanoplastiche», spiega Mandrioli. «È proprio questa componente che potrebbe avere maggiore rilevanza biologica, perché quanto più piccola è una particella tanto maggiore può essere la sua capacità di attraversare le barriere biologiche». Oliveri Conti indica proprio nella relazione tra dimensione, organi e stato di salute uno degli aspetti che più l’hanno colpita: «Sicuramente la capacità dell’organismo umano di selezionare dimensionalmente le particelle in base all’organo e allo stato di salute dello stesso è sorprendente ed è una chiave di lettura di alcuni aspetti tossicologici».

«La nostra capacità di indagare nella “nanoscala”», aggiunge, «apre nuove opportunità di ricerca medica e nuovi scenari nello studio della medicina ambientale e della salute di popolazione». Anche Ferrante insiste su questa sorta di selezione. «Nel sangue circolano microplastiche di varie dimensioni mentre nel sistema nervoso avviene una “selezione”, per cui al cervello arrivano quasi esclusivamente nanoplastiche. Questo significa che il sangue trasporta tutto, ma la barriera ematoencefalica fa da “filtro selettivo”, lasciando passare solo i frammenti più piccoli e insidiosi».

La barriera ematoencefalica non sarebbe inoltre l’unica via da prendere in considerazione. Ferrante richiama studi condotti anche in collaborazione con il CNR secondo i quali «le terminazioni nervose delle cellule olfattive sono in grado di adsorbire le nanoparticelle e trasportarle, attraverso la lamina cribrosa, direttamente nel cervello». La questione diventa quindi ambientale e sanitaria allo stesso tempo: particelle disperse nell’ambiente entrano nell’organismo e alcune, per le loro dimensioni, possono raggiungere distretti profondi.

Dal sangue al sistema nervoso

Lo studio ha permesso di osservare le particelle sia nel sangue sia nel liquor. Per Ferrante, confrontare questi due compartimenti aiuta a comprendere quella che definisce la dinamica dell’“inquinamento interno”. «Il parallelismo tra i contaminanti presenti nel torrente ematico e quelli che raggiungono il sistema nervoso è la chiave per comprendere la dinamica dell’inquinamento interno». La presenza di queste particelle nel sistema nervoso, secondo Ferrante, apre interrogativi sul «superamento della barriera ematoencefalica», sulla «potenziale neurotossicità e neuroinfiammazione attraverso stress ossidativo» e, più in generale, sul loro possibile ruolo nei processi neurodegenerativi.

Esistono inoltre meccanismi indiretti sui quali la ricerca sta lavorando. Ferrante richiama studi sperimentali nei quali particelle presenti nel sangue, anche senza attraversare direttamente la barriera ematoencefalica, possono essere inglobate dalle cellule immunitarie e interferire con la microcircolazione cerebrale. Il punto centrale, tuttavia, resta distinguere la plausibilità biologica di questi meccanismi dalla dimostrazione che siano responsabili della SLA nell’uomo. Ed è proprio ciò che i prossimi studi dovranno cercare di stabilire.

Le microplastiche nell’organismo: la ricerca non riguarda soltanto la SLA

Se il possibile rapporto con la SLA rappresenta una pista nuova, la ricerca sugli effetti delle microplastiche sulla salute umana si sta allargando rapidamente. «Lo studio degli effetti delle microplastiche sulla salute umana è un campo di ricerca recente, concentrato soprattutto negli ultimi dieci anni, anche se l’inquinamento ambientale da plastica viene monitorato da oltre vent’anni», spiega Ferrante. Tra gli ambiti sui quali stanno emergendo evidenze cita quello cardiovascolare e quello riproduttivo.

Ferrante richiama inoltre uno studio condotto dal gruppo di Catania insieme a ricercatori dell’Università di Salerno sui fluidi follicolari umani: «Per la prima volta sono state ritrovate microplastiche nei fluidi follicolari in donne sottoposte al percorso di procreazione medicalmente assistita e abbiamo anche osservato una certa correlazione fra la concentrazione di microplastiche e alcuni parametri correlati alla funzione ovarica». Per la ricercatrice, questa crescente capacità di rintracciare le particelle in differenti distretti dell’organismo rende sempre più urgente comprendere quali conseguenze possa avere l’esposizione nel lungo periodo.

Anche a Catania le linee di ricerca si stanno moltiplicando. Oliveri Conti racconta che il gruppo sta lavorando sul possibile ruolo delle particelle in diversi ambiti, dalla nefropatia alla fertilità, dalla depressione maggiore all’infiammazione intestinale e al tumore colorettale. Si tratta, precisa, di lavori attualmente sottoposti alle riviste scientifiche e ancora in attesa di valutazione. E l’interesse intorno alla metodologia sviluppata nell’Ateneo siciliano si sta ampliando: «Diversi centri di ricerca e università, sia italiane che internazionali, hanno manifestato interesse verso la nostra capacità analitica per osservare e indagare il ruolo di tali particelle in altri grandi temi medici come la trombosi e patologie correlate, l’obesità, la riproduzione».

Il ruolo dell’Università di Catania

Per Oliveri Conti, lo studio sulla SLA rappresenta anche una tappa di un percorso scientifico iniziato molto prima. «L’Università sta continuando ad avere visibilità nel campo scientifico fin dal primissimo studio sulle microplastiche rilevate in frutta e verdura», racconta. Proseguire ora nel campo dell’epidemiologia consente al gruppo di spostare progressivamente l’attenzione dalla presenza delle particelle nell’ambiente e negli alimenti al loro possibile rapporto con la salute umana.

La ricerca nel sistema nervoso ha però rappresentato «una nuova sfida, sia per l’attuale carenza di studi, sia perché affrontavamo la neurodegenerazione» attraverso l’analisi delle particelle nel liquido cefalorachidiano. Lo studio è frutto di una rete che va oltre Modena e Catania. Ferrante ricorda infatti il coinvolgimento anche della professoressa Lauren Wise della Boston University School of Public Health: «Un network scientifico che mette insieme epidemiologia, neurologia e ricerca ambientale per affrontare una questione emergente: il possibile impatto dei contaminanti ambientali sulla salute del sistema nervoso».

Cosa bisogna ancora scoprire

I risultati rappresentano dunque un punto di partenza, non di arrivo. «Innanzitutto questi risultati devono essere replicati in casistiche più ampie e indipendenti, possibilmente anche in popolazioni e aree geografiche diverse», spiega Mandrioli. Ma aumentare semplicemente il numero di persone coinvolte non sarà sufficiente. «Occorre affiancare agli studi epidemiologici studi funzionali e sperimentali, in modelli cellulari e animali, per capire se l’esposizione a specifiche nano- o microplastiche possa effettivamente innescare o accelerare i meccanismi biologici che caratterizzano la SLA». Tra gli elementi da indagare cita «gli effetti sui motoneuroni, sulla neuroinfiammazione, sullo stress ossidativo, sulla barriera ematoencefalica e sulla TDP-43».

C’è poi un’altra domanda fondamentale: di quale plastica stiamo parlando? «Nel nostro studio abbiamo misurato numero e dimensioni delle particelle, ma non abbiamo potuto caratterizzarne i polimeri», precisa Mandrioli. «Studi futuri dovranno quindi distinguere composizione, dimensione e possibilmente origine delle particelle, perché è improbabile che tutte abbiano la stessa capacità di raggiungere il sistema nervoso e la stessa neurotossicità». Anche Ferrante sottolinea la necessità di ampliare il campione e approfondire i meccanismi attraverso i quali questi contaminanti potrebbero danneggiare le cellule cerebrali. Solo la convergenza di più approcci potrà permettere di superare il grande interrogativo lasciato aperto dallo studio. Come sintetizza Mandrioli: «La convergenza tra epidemiologia, studi prospettici e modelli sperimentali sarà fondamentale per capire se quella che oggi osserviamo è semplicemente un’associazione oppure un vero meccanismo coinvolto nella malattia».

Possiamo ridurre la nostra esposizione?

Resta infine una domanda che porta la ricerca fuori dai laboratori e nella quotidianità: se le microplastiche sono ormai diffuse nell’ambiente, quanto possiamo realmente limitarne l’ingresso nell’organismo? Ferrante chiarisce innanzitutto che azzerare l’esposizione non è realistico, ma ritiene possibile ridurla intervenendo su alcune abitudini quotidiane. «È fondamentale agire principalmente sulle abitudini in cucina, sulla scelta dei tessuti, sulla gestione della polvere domestica, sulla scelta dei prodotti che usiamo e sulla gestione dei rifiuti. Sebbene sia impossibile azzerare completamente il contatto con queste particelle frammentate nell’ambiente, alcuni comportamenti mirati possono fare una differenza concreta».

Tra le indicazioni cita evitare di riscaldare alimenti nella plastica, preferire vetro, ceramica e acciaio per la conservazione degli alimenti, limitare quando possibile l’impiego di materiali plastici, preferire fibre naturali, ridurre la dispersione delle fibre sintetiche durante i lavaggi e prestare attenzione alla polvere domestica. Ma sul rapporto specifico con la SLA la prudenza deve rimanere massima. «Siamo ancora molto lontani dal poter dare indicazioni preventive specifiche ai pazienti o alla popolazione», sottolinea Mandrioli. «Il nostro studio identifica un’associazione, non la causalità; non dimostra quindi che ridurre oggi l’esposizione alle microplastiche riduca il rischio di sviluppare la SLA».

Se in futuro il rapporto causale venisse dimostrato, il quadro cambierebbe: bisognerebbe identificare quali particelle siano effettivamente neurotossiche, quali siano le principali fonti di esposizione e quali di queste possano essere modificate. Per ora resta una scoperta che aggiunge un nuovo tassello a una questione molto più grande. Le particelle prodotte dalla frammentazione della plastica non rimangono soltanto nell’ambiente che ci circonda: entrano nell’organismo e possono raggiungere distretti profondi, fino al sistema nervoso. Comprendere cosa accada una volta arrivate lì è una delle nuove frontiere della ricerca sulla relazione tra ambiente e salute.